تحلیل و برسی چربی خون، علت های هایپرکولسترولیمی،تداوی دیس لیپیدیمی و انتخاب دوا ها

تحلیل و بررسی چربی ( lipid analysis ): انواع مختلف چربی ها در خون در مجموع لیپید نامیده می شوند. 

هایپرلیپیدیمی قبل از همه نزد اشخاص با اعراض و یا علایم امراض اتیروسکلیروز، اشخاص ایکه دارای استعداد ارثی به بیماری های اتیرو سکلیروتیک یا هایپرلیپیدیمی دارند، و افرادیکه خطر بلند ابتلا به امراض قلبی وعائئ دارند، بخصوص افراد مبتلا به فشارخون، مرض شکر،افرادیکه سګرت می کشند، truncal obesity (تراکم شحم در اطراف شکم وقفس سینه یا چاقی تنه ای) یا نزد اشاصیکه صرفا خواهش بر رسی چربی خون را دارند معا ینه می شود.

یک معاینه چر بی های خون باید شامل معاینات ذیل می باشد:                                                             

１-                 کولسترول مجموعیp- cholesterol)  ) که در گفتار روزانه بنام عدد کولسترول یاد می شود.

２-                 کولسترول  LDLکه بنام کولسترول بد ( bad ) نامیده می شود.

３-                 کولسترول HDLکه بنام کولیسترول خوب ( good ) یاد می شود.

４-                 ترای ګلیسیرید ها ( کولسترولVLDL و IDL)

５-                   P-non HDL-cholesterol

تمام اعداد به ملی مول در یک لیتر(Mmol/ L    ) نشانداده می شوند. مقادیر انها اکثرا در حدود یا انتروال ذیل قرار دارند:

۰ کولسترول مجموعی بین ۴ – ۶ ملی مول در یک لیتر ( بهتر کمتر از ۵ملی مول در یک لیتر).

۰ ګولسترول HDL بین ۱- ۲ ملی مول در یک لیتر (بهتر بالاتراز یک ملی مول در یک لیتر ).

۰ کولسترول  LDL بین ۳- ۴ ملی مول در لیتر ( بهتر کمتر از ۳ ملی مول دریک لیتر).

۰ ترای ګلیسیرید بین ۲- ۴  ملی مول در یک لیتر ( بهتر کمتر از ۲ ملی مول دریک لیتر ).

درین اوخردر بعضی کشور ها  (کشور دانمارک از تاریخ ۳۰ مارچ ۲۰۲۳ ) اندازه نمودن کولسترول غیر HDL ( P-non HDL-cholesterol )  در ارتباط به ارزیابی وضعیت چربی ( Lipid status )خون به معاینات فوق ذکراضافه ګردیده است و مقدار ان باید از 3,9 ملی مول در یک لیتر کمتر باشد (. (p- non-HDL – cholesterol < 3,9 mmol/l

بطورسنتی لیپید ها در حالت ناشتا (  fasting ) اندازه می شوند، زیرابسیاری از لابوراتوار ها کولسترول  LDL را توسط فورمول فرید وال ( Friedewald formula ) محاسبه می نمایند:

LDL-cholesterol= (total cholesterol)  minus ( HDL-cholesterol) minus ( (p-triglyceride x 0,45).         

فورمول ایجاب می کند که ترای ګلی سیرید در حالت ناشتا اندازه ګیری شود و باید کمتراز ۵ ملی مول در یک لیتر باشد. لابور اتوار های دیګر میتوانند کولسترول LDL را بصورت مستقیم اندازه نمایند و بنا برین ارزیابی لپید هارا در حالت غیر ناشتا اندازه ګیری می کنند.

اعداد ایکه در بالا در رابطه به حد نارمل کولیسترول و فرکشن های ان با حد نورمل ترای ګلیسیرید تذکر داده شد ، متعلق به کشور دانمارک می باشد.

در برخی کشور های دیګر کولیسترول و ترای ګلیسیرید به ملی ګرام در یک دیسی لیتراندازه می شوند، که حد نارمل انها در ذیل تذکر داده می شود.

در نزد اشخاص بیست ساله ویا بالاتر از ان

۰ کولیسترول مجموعی  < 200 mg /dl ، بهتر در حدود  ۱۵۰ ملی ګرام در یک دیسی لیتر.

۰  non HDL- cholesterol < 130 mg / dl

۰ کولیسترول LDL  یا کولیسترول بد، بهتر کمتر از ۱۰۰ ملی ګرام در دیسی لیتر، بخصوص برای افراد مبتلا به مرض قند یا مریضی قلبی (  < 100 mg/dl )

۰ کولیسترول    HDL یا کولیسترول خوب  ( > 60 mg /DL is best )

۰ ترای ګلیسیرید   ( < 150 mg /dl )

                    علت های هایپرکولسترولیمی:

چربی بیش از حد در خون میتواند به سه دلیل ذیل ایجاد شود: سبک زنده گی( Lifestyle)، امراض ( Diseases) و وراثت ( Heredity).

سبک زندګی: اګر شما غذا های غیر صحی بخورید و بسیار کم ورزش کنید، این مقدار کولسترول شما را در جهت نادرست سوق می دهد.خوردن چربی های مشبوع که به مقدار زیاد در ګوشت ګاو و ګوشت خوک  و همچنان در محصولات شیر چرب یافت می شوند، مقدار کولسترول بد یعنی کولستیرول  شما را افزایش می دهد.

امراض : همچنین شما میتوانید در نتیجه بیماری های دیګر مانند امراض جګر، ګرده و یا غده تایراید کولسترول بلند داشته باشید که در اصطلاحات طبی بنام علت ثانوی یاد می شوند.

همچنان دواها مانند هورمونهای قشر غده فوق الکلیه و برخی دواها یکه در تداوی امراض روانی بکار برده می شوند، میتوانند سبب افزایش کولسترول ګردند.

وراثت : چندین موتاشون جینی ( Gene mutation) وجو دارد که باعث غلظت بیش از حدی چربی در خون می شوند . شایعترین ان جین کوچک در جګر است که باید کولسترول بد ( LDL) را جذب نماید,بطور مطلوب کار نه می کند، بنا برین در نهایت مقدار بسیار بلند کولسترول در خون در ګردش است.

تداوی دیس لیپید یمی ( behandling of dyslipidemia ) :

تداوی دیس لپیدیمی همیشه توصیه رژیم غذایی واکثرا دوایی است. هردو یعنی دستورالعمل های غذایی ( dietary guidelines ) وانتخاب دوامربوط به نوع دیس لپیدیمی ( پتوفیزیولوجی )، درجه وخامت ان وارزیابی خطر ابتلا به امراض قلبی وعایی ( primary prevention ) ویا موجودیت امراض اسکیمیک قلبی وعایی شناخته شده ( secondary prevention ) می باشد 

وقایه ابتدایی: رهنمود ( Guidelines) های کشور دانمارک ، کشور های اروپایی و بین المللی، همه توصیه می نمایند که اندیکیشن یا مورد استعمال برای بکار بردن دواهای پایین اورنده چربی خون بر خطر مطلق ابتلا به امراض قلبی وعایی کشنده در مدت  ۱۰ سال نزدمریض استوار میباشد.

در افراد بدون بیماری قلبی وعایی شناخته شده ارزیابی خطر ده ساله نیز مهم است، واین را میتوان بکمک فورم محاسبه خطریعنی SCORE2 انجام داد که در انجمن های قلبی وانجمن های طب عمومی بکار برده می شوند ( www.cardio.dk /www.dasam.dk  ).

اګر خطرابتلا به امراض قلبی وعایی در مدت ده سال مساوی یا بالاتر از  ٪۵ ( > 5 % ) باشد، هردو یعنی تغیر در سبک زنده ګی ( Lifestyle change ) و تداوی دوایی توصیه می ګردد. اګر خطر ابتلا به امراض کشنده قلبې وعایی کمتر از ۵٪ ( < 5 % ) باشد، تنها تغیر در سبک زنده ګی یعنی رژیم غذایی کاهش دهنده کولیسترول توصیه می ګردد.

تمام مریضان بدون امراض قلبی وعایی شناخته شده که هایپرکولیسترولیمی فامیلی . دیابت نوع دوم یا دیابت نوع اول با میکروالبومین یوری دارند، برای تمام انها خطر ده ساله مطلق ابتلا به امراض کشنده قلبی وعایی بالاتر از ۵٪ ( > 5 % ) است و تداوی توصیه می ګردد.

وقایه ثانوې (  secondary prevention ) : نزد مریضان مبتلا به امراض قلبی وعایی اشکار خطر بدتر شدن بیماری با واقعات جدید بطورقابل ملاحظه افزایش می یابد، بنابرین تغیر سبک زنده ګی وتداوی کنترول کننده لیپید توصیه می ګردد.

تداوی با رژیم غذایی: رژیم غذایی برای کاهش کولیستیرول باید با یک رژیم غذایی دارای کالوری کم و کاهش مصرف الکول در موارد چاقی ومصرف زیاد الکول یکجا توصیه گردد.

پرینسیپ های ترکیب ومحتوای رژیم غذایی قرار ذیل است:

 . افزایش مصرف موادغذایی بدون چربی مشبوع وغنی از پروتین.

. افزایش مصرف مواد قندی مغلق ( complex ) وغنی از الیاف درشت.

. کاهش مصرف چربی های مشبوع  مانند چربی حیوانی.

. انتخاب مواد شحمی غیر مشبوع و کمتر مشبوع ، أنها بخصوص در روغن زیتون،و سایر روغن های نباتی و روغن ماهی یافت می شوند.

 .محدود ساختن مصرف غذاهای حاوی مقدارزیاد کولسترول مانند مسکه .

. انتخاب محصولات لبنیات دارای چربی کم .

. مصرف ماهی حد اقل سه باردر هفته .

. استفاده از غذا های حاوی الیاف درشت .

.مصرف نمودن مقدار زېاد میوه و سبزیجات تازه.

. کم نمودن وزن زیادو ورزش کردن.

.توقف نمودن کشیدن سګرت و کاهش مصرف الکول.

          ‎                                                                                                                              

انتخاب دواها:

 ۶ ګروپ از دواهای کاهش دهنده چربی  (لیپید) عبارتند از ستاتین ها، فبرات ها ( fibrate) ، تعویض کننده های انیون ( Anion exchanger)، مشتقات اسید نیکوتینیک ( nicotinic acid derivative) ، دواهایکه مانع جذب کولسترول در روده کوچک می شوند ( Inhibitor of the absorption of cholesterol from the small intestin) ،و اخیرا  نهی کننده های  PCSK-9.

در جدول  انتخاب دواها برای انواع مهم دیس لیپیدیمی نشان داده شده است

                                                               دوای انتخاب اول 

طبقه بندی                                    monotherapy              Double therapy                    دواهای دیګر  

۰ هایپر کولسترولیمی فامیلی         high intensity Statin       + نهی کننده جذب کولسترول    +PCSK9-inhibitor

۰ هایپر کولسترولیمی منفرد          high intensity Statin      + نهی کننده جذب کولسترول    + نهی کننده PCSK9

Triglyceride < 2 mmol/l

۰ هایپر لیپیدیمی ترکیبی                 high intensity Statin                   + فیبرات                      fish oil  

Triglyceride2-10mmol/l

۰هایپر ترای ګلیسیریدیمی وخیم         فیبرات در صورت (triglyceride                                        روغن ماهی

 Triglyceride >10 mmol/l             10 – 20 ملی مول در یک لیتر)

Hyperlipoprotein (a).                #high intensity statin

استاتین با شدت یعنی به مقدار بالا  High-Intensity Dosage))به معنای کاهش کولسترول  LDL> 50 % = به  اتوروستاتین به مقدار 80 ( یا 40 ملی گرام ) در روز یا  rosuvastatin به مقدار40 ملی گرام ( یا 20 ملیگرام ) در روز است.

 PCSK9 = proprotein-convertase subtilisin / kexin type 9

# هدف کاهش  P-LDL-cholesterol و p-triglyceride  بصورت اعظمی می باشد، زیراتا حال هیچ دوای موثری برای کاهش  Lipoprotein(a) وجود ندارد.

استاتین ها : 

استاتین ها دواهای اند که با جلوګیری ازتولید کولسترول در جګر سبب کاهش کولسترول می شوند. استاتین ها بطور خاص کولسترول  LDL ( کولسترول مضر) را کاهش می دهند.

استاتین برای تداوی کولسترول بالا و وقایه بیماریهای قلبی وعایی هم نزد اشخاص سالم با داشتن خطر بلند ابتلا به امراض قلبی وعایی و هم نزد مریضان ایکه از قبل دوچار مریضی قلبی وعایی هستند بکار برده می شوند.

میخا نکیت تاثیر : استاتین ها با نهی انتخابی  انزایم هیدروکسی میتیل ګلوتاریل کو انزایم – Aریدوکتاز مانع تولید کولسترول در جګر می شوند. انزایم  HMG-CoA- reduktase ، انزایم تعین کننده سرعت سنتیز کولسترول در جګراست ، زیرا تبدیل HMG را به اسید موالونیک ( mevalonic acid) که یک میتابولیت پیشقدم در تشکیل کولیسترول است تسریع می نماید. علاوه بر کاهش کولسترول مجموعی (Total cholesterol) و LDL ، در نزد برخی مریضان ، استاتیتن ها هم چنین میتوانند  کولسترول HDL ( کولسترول خوب) راافزیش داده و ترای ګلیسیرید را کاهش می دهند.

استاتین هادر دهه ۱۹۷۰توسعه یافتند. اولین استاتین ( lovastatin ) در اول سپتا مبر سال ۱۹۸۷ در ایالات متحده امریکا توسط ( Food and Drug Administration ) FDA برای استفاده تصویب ګردید.  

استاتین ها اکثرا بدو نوع تقسیم بندی می شوند:

استا تین ها طبعی یا نوع اول که شامل  lovastatin ، simvastatin  ،  mevastatin  ، و  pravastatin  می باشند ودر ابتدا به عنوان متابولیت های ثانوی سمارق ها ( fungi ) شناسایی شدند ، که تمام این ګروپ شباهت ساختمانی نزدیک دارند و با نوع دوم یا استاتین های مصنوعی متفاوت هستند.

استاتین های نوع ۲ معمولا یک ګروپ فلور فینیل  ( fluorophenyl ) به عوض بوتیریل ( butyryl ) موجود در استاتین های نوع اول دارند. درین ګروپ میتوان از دواهایAtorvastatin ،  fluvastatin ،  Rosuvastatin ،  cerivastatn ، و  pitavastatin نام برد، علاوه بر این  Atorvastatin و  Rosuvastatin  دارای رابطه هایدروجنی اضافی هستند.

Atorvastatin بمقدار 80 (40) ملی گرام در روز یا Rosuvastatin 40 (20) ملی گرام درروز، نزد بالاتر از 95% تمام مریضان بدلایل، کاهش p- LDL – cholesterol بالاتر از ۵۰٪، تاثیر کاهش دهنده  p- triglycerid، اسناد مبنی بر تاثیر کاهش دهنده امراض قلبی وعایی و عواض جانبی واقعی کمتر، دواهای انتخاب اول می باشند و تمام عوارض جانبی بجز از رابدومیولوز شدید یا برق آسا ( Fulminant rhabdomyolysis) با عدم کفایه ثانوی گرده، پس از قطع کردن دوا قابل برگشت اند .تاثیر پایین اورنده کولسترول از یک دوا تا دوای دیګر متفاوت و مربوط به دوز دوا نیز است.

در موارد نادر ،استاتین ها میتوانند سبب هپاتیت شوند، اما افزایش جزیی در غلظت الانین امینو ترانس فراز ( Alanin Aminotrasferase) تا سه برابر سرحد بالای مقدار نورمل کدام اهمیت ندارد. میالجی  (  myalgi) اکثرا نزد مریض زیر تداوی با استاتین رخ می دهد. اما این بخوبی مستند ګردیده است که استاتین ها در موارد نادر میتوانند سبب میوزیت و حتی رابدومیولیز ګردند.

قبل از شروع تداوی با استاتین ها باید ALAT و Creatininkinase ( CK)اندازه ګردند. هم چنان ALAT به طور معمول 4 – 6 هفته پس از تداوی و بعد از ان یک دفعه در سال کنترول می گردد. در شروع تداوی باید به مریض ګفته شود که در صورت بروزدرد غیر عادی در عضلات تداوی با استاتین را متوقف نماید و مریض باید هر چه زودتر به دوکتور معالج خود غرص کنترول CK مراجعه نماید. اګر CK بصورت واضح بالا باشد، باید تداوی متوقف یا به مقدار کمتر، احتمالا تنها پس ازقطع نمودن دواهای مانند، مستحضرات فیبرات، نیکوتینیک اسید، مکرولید ها ( erythromycin, Clarithromycin  ) ، دواهای انتی میکوتیک ( itraconazol, ketoconazol)، cyclosporin ،  Amiodaron ، verapamil  یا  nefazodon، که مریض همزمان انها رابکار می برد، توصیه ګردد. زیرا بسیاری ازین دواها برای میتابولیزم از طریق سیستم سیتوکروم  P- 450 با استاتین ها رقابت می کنند. خطر مبتلا شدن به میوزیت با استاتین هایکه عمدتا از طریق دیگر میتابولیز می شوند (  paravastatin, Rosuvastatin) کمتر است اګر غلظت CK نورمل باشد، درد عضللات به تداوی استاتین ربطی ندارد.

خطر Hyperglycemia: استاتین ها میتوانند قند خون راافزایش و منجر به افزایش خطر مبتلا شدن به دیابت نوع دوم گردند، بخصوص افرادیکه مستعد ابتلا به دیابت نوع دوم هستند ویا نزد مریضانیکه مقدار های بلند استاتین را می گیرند. بنابرین توصیه می گردد تا  HbA1C بصورت منظم کنترول و بطور خاص مریضان که معروض به خطر دیابت نوع دوم هستند تحت مراقبت جدی قرارگیرند. باید تذکر داد که از خطر مبتلا شدن به دیابت، کاهش خطر امراض قلبی وعایی بیشتر است.

همه استاتین ها در بیماری فعال جګر ( Child-pugh A, B, C ) و یا در صورت افزایش دوامدار ALAT بیش از ۳ برابر سرحد بالای مقدار نارمل به علت نا معلوم ,مضاد استطباب اند.

تنقیص فعالیت ګرده (  eGFR 0 – 60 ml/min): در صورت کاهش وظیفه گرده دوز کمتر توصیه می گردد. روسوواستاتین در صورت فلتریشن ګلومیرولی کمتر از ۶۰ ملی در یک دقیقه، نزد اشخاص بالاتر از ۱۷ سال بمقدار ۵ ملی ګرام شروع و میتواند دوز ان بصورت اعظمی تا ۲۰ ملی ګرام در روز بالا برده شود. در صورت سرعت فیلتریشن گلومیرولی بین  10- 30 ملی لیتر در یک دقیقه ، دوز شروع ۵ ملی ګرام در روز و میتواند مقداران تا حد اعظمی به ۱۰ ملی ګرام در روز بالا برده شود.

دوز استاتین و تقسیم بندی شدت بر اساس ACC/AHA

 استاتین                       دوز شدت پائین                        دوز شدت متوسط ( کاهش کولسترول         دوز شدت بلند (کاهش کولسترول        

                        کاهش کولسترول  کمتر از۳۰٪                            ۳۰٪ تا کمتر از ۵۰٪)                         تا بالاتر از۵۰

Atorvastatin            NA                                                                   10-20 mg                  40-80 mg     

Rosuvastatin            NA                                                                 5-10 mg                       20-40 mg  

Pravastatin            10-20 mg                                                          40-80 mg                             NA

Simvastatin           10 mg                                                               20-40 mg                             NA

Pitavastatin               NA                                                                        1-4 mg                             NA

Lovastatin            20 mg                                                               40-80 mg                                  NA

 ACC = American College of Cardiology

        ANH = American Heart Association

LDL-C = Low -density lipoprotein cholesterol

NA = not applicable                                        

فیبرات ها (Fibrates):

فیبرات ها کولسترول VLDL و در برخی موارد غلظت شیلو میکرون هارا کاهش می دهند. فبرات ها میتوانند ترای ګلیسیرید را ۲۰ – ۵۰ ٪ کاهش دهند. کولسترول  LDL میتواند کاهش یا افزایش یابد و کولسترول  HDL  میتواند افزایش یابد. میخانیکیت که فیبرات ها سبب کاهش سطح لیپوپروتئین یا افزایش سویه HDL می شوند نا مشخص است.  بسیاری تاثیرات این ګروپ دوا ها بالای لیپید خون از طریق فعال نمودن ریسیپتور های الفا (  Peroxysome Proliferator- activated Receptor-Alpha /PPAR-alpha ) که ترانس کریپشن جین ( gene ) را کنترول می نماید بوقوع می پیوندد، به استثنای بینزافیبرات که اګونیست هر سه ایزوفورم الفا، ګام و دلتا  PPAR است.

فیبرات ها بسرعت ( >90 ) اګر یکجا با غذا ګرفته شوند جذب می شوند،اما اګر به معده خالی ګرفته شوند کمتر جذب می شوند. غلظت اعظمی پلاسما در مدت ۱-۴ ساعت بدست می اید و بیشتر از ۹۵٪در پلاسما با پروتئین بخصوص البومین متحد می شوند.هاف لایف فیبراتها از ۱،۱ساعت برای جیم فیبروزیل تا ۲۰ ساعت برای فین فیبرات می باشد. فیبرات ها بصورت وسیع در تمام بدن توزیع می شوند و غلظت ان در جګر،ګرده و امعا از سویه پلازما تجاوز می کند.  

این ګروپ شامل چندین دوا اند مانند کلو فیبرات ( Clofibrat)، بیزافیبرات ( Bizafibrat)، جیم فیبروذیل  ( Gemfibrozil)،فینوفیبرات ( Fenofibrat)،سیپرو فیبرات( Ciprofibrat ).

در دانمارک Gemfibrozil یگانه دوای این گروپ است که مورد استعمال دارد،کلوفیبرات و بیزافیبرات دیگر مورد استعمال ندارند.در خارج از دانمارک چندین مستحضرجیدترفیبرات بطورمثال  فینوفیبرات وسیپروفیبرات بمنظور تداوی بکار برده می شوند، اما بطور کلی جای فیبرات ها را استاتین ها که تاثیرات کلینیکی انها بهتر مستند گردیده است گرفته است.

جیم فیبروذیل برای تداوی هایپر ترای ګلیسیرییدیمی بکار برده می شود ودوز ابتدایی جیم فیبروزیل (Lopid )  در صورت سرعت فیلتریشن گلومرولی ، eGFR ( estimated Glomerular Filtration Rate) بین 30 – 60 ملی لیتر در یک دقیقه، 900 ملی گرام درروز است و قبل از بلند بردن مقدار ان باید وظیفه گرده اندازه گردد. جیم فیبروذیل در صورت سرعت فیلتریشن گلومیرولی کمتر از 30 ملی لیتر در یک دقیقه مضاد استطباب است.

همچنان لوپیددر صورت کاهش وظیفه جگر  ( Child-Pugh score A, B,C) مضاد استطباب یعنی استعما ل ان نزدمریض ممنوع است. 

تداوی همزمان فیبرات با استاتین ها خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز ( rhabdomyolysis) را افزایش می دهد، باید یکجا توصیه نه ګردند. تداوی با فیبرات منجر به افزایش اطراح ګولسترول صفراوی می شود و مریضان با انامنیز ( Anamnesis) سنګ های صفراوی باید با فیبرات ها تداوی نشوند.عارضه جانبی دیګر ان سوء هاضمه ( Dyspepsia) میباشد. ګنترول ALAT و  CK درصورت درد عضلات مانند استاتین ها در نظر ګرفته می شود. فیبرات ها باید حد اقل نیم ساعت قبل از خوردن غذا یکد فعه درروز قبل از خواب یا دوبار درروز گرفته شوند. اکثره فیبرات ها دارای تاثیر قوی antithrombotic هستند، مانع علقه شدن خون و افزایش فیبرینولیزمی شوند.

تبادله کننده گان انیون  ( Anion Exchange) : , Cholestyramine  Colesevelam, Colestipol

میخا نکیت تاثیر: این دواها  تاثیرات فارمکولوجیک خودرا در لومن امعا بازی می نمایند. این دواها در امعا جذب نه می شوند. درروده کوچک ایون های کلوراید را با اسید صفراوی مبادله، که در نتیجه اسید صفراوی  به دوا وصل و از طریق مواد غایطه خارج می شود. از دست دادن اسید صفراوی منجر به افزایش تبدیل کولسترول به اسید های صفراوی و در نهایت منجر به افزایش دفع کولسترول می شد. در مریضان مبتلا به هایپرکولسترولیمی ابتدایی یک کاهش ۱۸ -۲۵ ٪ در کولسترول  بدست می اید. بطور مستند ثابت شده است که هر دو Cholestyramine  و Colestipol وقوع و عود بیماری قلبی وعایی راکاهش می دهند.موارد استعمال هاپر کولسترولیمی ناش از بلند بودن کولسترول LDL.کولیستیپول و کولیستیرامین در خارش های جلدی ناشی از کولیستاز ( Cholestasis) نیز بکار برده می شوند.

مبادله کننده ګان انیون ممکن است هایپر ترا ګلیسیریدیمی رابدتر کنند، بنا برین اګر هاپرکولسترولیمی با هایپر ترایګلیسیریدیمی همراه باشد  توصیه نه می ګردند، مګر اینکه با یک دوای کاهش دهنده ترای ګلیسیرید از ګروپ اسید نیکوتینیک یا فیبرات یکجا توصیه ګردند.

متاسفانه مقدار بلند مبادله کننده ګان انیون سبب بسیاری عوارض جانبی معدی معایی و  ( تاثیر متقابل دوایی) میګردند، ترای ګلیسیرید ها رابالا می  برند، ګرفتن انها بدلیل اینکه به شکل پودر ویا تابلیت های بسیار کلان مشکل زا می باشد، بنا برین برای تداوی هاپرلیپیدیمی بصورت روز افزون کمتر بکار برده می شوند.

انتخاب دوا : هیچ اسنادی در قسمت تفاوت بین دواهای ااین ګروپ مبتنی بر  ارزش کلینیکی انها در رابطه با تداوی هایپرکولسترولیمی وجود ندارد وباید انها را معادل هم در نظر ګرفت.

 Colesevelam بشکل تابلیت های ۶۲۵ ملی ګرام وجود دارد که در صورت مونوتیراپی نزد اشخاص بالغ سه تابلیت دو دفعه در روز یا ۶ تابلیت یکدفعه درروز وبصورت اعظمی ۷ تابلیت در روز توصیه می ګردد. تابلیت ها با یک ګیلاس اب در حین ګرفتن غذا اخذ می ګردند.

Colestyramin بشکل پودر وجود دارد که یک پاکت ان دارای ۴ ګرام می باشد. بطورمعمول ۴ – ۸ ګرام دریک ګیلاس اب منحل و یا با غذا مخلوط و سه دفعه درروز ګرفته می شود و مقدار انرا میتوان بتدریج بالا برد. مقدار بیشتر از ۲۴ ګرام جذب چربی را متاثر می سازد.

در خارش های Cholestase بمقدار ۴ ګرام سه دفعه در روز توصیه می شود.

کولیستیر امین و کولسیویلام ( Colesevelam) باید  در صورت بندش طرق صفراوی ( Biliary obstruction) بکار برده نشوند.

   اسید نیکوتینیک ( Acid nicotinic/Niacin, B3 vitamin) و مشتقات ان : نیکوتینیک اسید یک ویتامین است که به مقدار های کوچک ( 50 ملی گرام درروز) از پلاگرا ( pellagra) جلوگیری می نماید. اسید نیکوتینیک به مقدار های بلند ( تا 4 گرام درروز) تاثیر قابل ملاحظه بالای پروتین های خون دارد.

میخا نکیت تاثیر: مانع ازاد شدن اسید شحمی از انساج شحمی که معمولا به جگر منقل می شوند میگردد. این باعث کاهش ترای گلیسیرید کبدی می شود و در نهایت  غلظت پلاسمای کولستیرول VLDL و محصول تجزیه ان کولسترول  LDL کاهش می یابد.کولسترول  HDL افزایش می یابد.

اسید نیکوتینیک در تداوی دیس لیپیدیمی به علت عوارض جانبی مانند دلبدی , متیوریزم یا  باد شکم  ( flatulence)، اسهال؛ متاثر نمودن جگر، هاپر یوریمی و هایپر گلیسیمی استعمال زیاد ندارند. عوارض جانبی نادر عبارتند از  Conjunctivitis ، اذیمای شبکیه چشم ( Retinal edema)،  و .

سرخی چهره یا  وجه ( Flushing): اغلبا ۱۵ دقیقه بعد از ګرفتن تابلیت رخ می دهد، اما میتوان با شروع تداوی بمقدار های کوچک ( ۲۵۰ ملی ګرام سه تا چها  مرتبه در روز) ازان جلوګیری نمود. بعد ازین مقدار دوا رابتدریج میتوان  از ۷۵۰ ملی ګرام تا ۱۰۰۰ ملی ګرام سه تا چهار مرتبه در روز  در مدت هفته ها  تا ماها افزایش داد. همچنان از سرخی چهره میتوان با ګرفتن اسید نیکوتینیک بعد از خوردن غذا و یا ګرفتن ۱۵۰ ملی ګرام اسیتیل سالیسیلیک اسید ( اسپرین) نیم ساعت قبل از ګرقتن اسید نیکوتینیک جلوګیری نمود.

اسید نیکوتینیک دیګر توسط شرکت های دواسازی به بازار عرضه نمی شوند اما میتواند پس از نسخه داکتر تهیه شود. اسید نیکوتینیک می تواند عدم تحمل ګلوکوز و اسید یوریک پلازما را افزایش دهد. تداوی با  Allopurinol ممکن است ضروری باشد و قبل از شروع تداوی با اسید نیکوتینیک مهم است تا از کنترول مطلوب دیابت اطمینان حاصل ګردد. اسیب جګر قابل برګشت (  Reversibel) دیده می شود.

 Acanthosis nigracia یک عارضه جانبی نادر و قابل برګشت است. در مریضان مبتلا به امراض قلبی وعایی، اریتمی قلبی بخصوص  Atrial Fibrillation دیده می شود.

دردانما ر ک یک مشتق اسید نیکوتینیک بنام Acipimox در بازار عرضه شده است که استعمال ان نسبت به اسید نیکوتینیک اسانتر اما خطر افت جګر ان کمتر نیست. اسیپیموکس بشکل کپسول های ۲۵۰ ملی ګرام یافت می شودو روزانه بمقدار ۲ – ۳ دفعه درروز توصیه می ګردد.

دوا هایکه مانع جذب کولسترول می شوند:

 Ezetimibe مانع جذب کولسترول و استرول نباتی (Plant Sterol) از امعا می ګردد، و در حال حاضر یګانه دوای موجود با این میکانیزم تاثیر است. بمقدار های ۱۰ ملی ګرام در روز سبب کاهش متوسط کولسترول  LDL( ودر نهایت کولسترول مجموعی ) و کولسترول VLDL( در نتیجه ترای ګلیسیرید ها ) و افزایش اندک کولسترول HDL می شود.

ازیتیمیب میتواند به شکل مونوتراپی برای مریضانیکه استاتین را نمیتوانند تحمل کنند بکار برده شود، اما بصورت کامبینیشن با استاتین ها نیز بکار برده می شوند.

جګر ګولسترول خود را قسما از طریق سینتیز کولسترول و قسما با جذب کولسترول در لیپوپروتیین های درحال ګردش در دوران خون تامین می نماید. جګر همچنان ذرات باقیمانده شیلومیکرون را که حاوی کولسترول است و به تازه ګی در روده کوچک جذب شده است نیز جذب می نماید.

تداوی با هر دو، یک استاتین و ازیتیمیب هم سینتیز کبدی و هم جذب کولسترول از امعا را مانع می ګردد، و غلظت ګولسترول LDL در پلاسما بطور قابل ملاحظه کاهش می یابد. در نتیجه دو برابرنمودن مقدار استاتین ( بطو مثال  Atorvastatin از ۱۰ ملی ګرام به ۲۰ملی ګرام و یا از ۲۰ ملی ګرام به ۴۰ ملی ګرام) مقدار کولسترول  تا ۶۰٪ باز هم بیشتر کاهش می یابد.

اګر Atorvastatin  بمقدار ۱۰ ملی ګرام درروز با ازیتیمیب ۱۰ ملی ګرام در روز یکجا توصیه ګردد، کولسترول  LDL بیشتر از ۱۵ -۲۰٪ کاهش می یابد.   

تداوی با  Ezetimibe سبب عوارض جانبی خفیف مانند سردردی، درد بطن ،باد شکم ،اسهال ، درد عضلات و بلتد رفتن ALAT / ASAT می ګردد. مریض باید از درد عضلات مبهم یا ضعف عضلی اګاه شود و در صورت اشتباه به میوپاتی  و یا اګر کریاتینین کیناز بیشتر از ۱۰ برابر حد نورمل باشد ، ازیتیمیب قطع ګردد.

به دلیل عدم موجودیت تجربه در عدم کفایه متوسط و شدید جګر از ازیتیمیب نباید استفاده شود(  Child pugh Score 7 - 15 ).

ازیتیمیب بشکل تابلیت های ۱۰ ملی ګرام وجود دارد. که برای اشخاص بالغ بمقدار ۱۰ ملی ګرام در روز توصیه می ګردد. تابلیت میتوانند با و یا بدون غذا ګرفته شود.

Inhibitors PCSK9:

PCSK9 مخفف پروتئین بنام Proprotein – Convertase – Subtilisin /Kexin – type9  است که توسط جین ( gene) PCSK9  کود گذاری و  در سال ۲۰۰۳ شناخته شد و سومین جن شناخته شده مرتبط به هایپر کولسترولیمی فامیلی می باشد.

PCSK9 در جګر تولید، داخل دوران خون شده و در انجا از طریق وصل شدن به رسیپتور های LDLتاثیر خودراوارد می نماید.              

پروتین PCSK9 تخریب ریسپتور های LDL در جګررا افزایش می دهد، به این معنی  که ذرات LDL تخزیب نګردیده و سویه ان در خون بالا می رود.

به تعقیب ان مطالعات جنیتیک نشان داد که برخی انواع جین PCSK9 یافت می شوند که سبب افزایش وظیفه  پروتین PCSK9 ( gain-of-function-mutation ) می شوند و بنا برین سویه بسیار بلند کولسترول LDL با هایپر کولسترولیمی فامیلی  مطابقت می نماید و خطر تصلب شراین را افزایش می دهد، در حالیکه سایر انواع جن PCSK9 سبب کاهش وظیفه جین PCSK9 یعنی موتیشن از دست دادن وظیفه (  Loos-of-function mutations) می شوند و به این صورت سبب کاهش سویه کولسترول LDL  وکاهش خطرامراص قلبی وعایی می ګردند. مورد اخری دلیل است بر این که اگر یک دوا پروتین PCSK9 را نهی و یا مانع سینتیز ان گردد، میتواند درتداوی کولسترول  بکار برده شوند.

دو گروپ دواها وجود دارد که هر کدام انها به روش خاص خود بالای پروتین  PCSK9 تاثیر نموده و منجر به کاهش قابل ملاحظه کولسترول LDL در خون می شوند. این دواها شامل نهی کننده های شناخته شده PCSK9 که انتی بادیها هستند (  alirocumab, evolocumab)و گروپ جدید بنام نهی کننده های سینتیز پروتین PCSK9 ( Inclisiran ) اند

 Evolocumab و Alirocumab: شامل ګروپ از انتی بادیهای مونوکلونلantibody) monoclonal  هستند که از وصل شدن پروتین PCSK9 به رسیپتور های کولسترول LDL جلو ګیری نموده که در نتیجه تجزیه ریسپتور های کولسترول LDL در جګر کاهش و بنابرین کولسترول LDL در خون کاهش می یابد.

تداوی با  Alirocumab و  Evolocumab بصورت مونوتراپی یا یکجا با استاتین میتواند کولسترول LDL ۴۵ – ۶۵ ٪ کاهش دهد.

تداوی با نهی کننده های  PCSK9 برای هاپر کولسترولیمی ابتدایی ( primary hypercholesterolemia ) نزد مریضان مبتلا به امراض قلبی وعایی یا دیابت که در ان تداوی با کاهش دهنده چربی خون توسط استاتین با مقدار اعضمی قابل تحمل (یا در صورت مضاد استطباب استاتینها) ، دواهایکه مانع جذب کولستیرول در امعا می شوند و احتمالا استفاده از مبادله کننده ګان انیون رضایت بخش نباشد بکار برده می شوند.

  Alirocumab: بشکل محلول ذرقی در قلم (  pen) های از قبل پر شده تهیه ګردیده، که یک قلم حاوی ۷۵ ملی ګرام، ۱۵۰ ملی ګرام ویا ۳۰۰ ملی ګرام الیروکوماب است. برای اشخاص بالغ معمولا در ابتدا بمقدار ۷۵ مل ګرام ، زیر جلد (  subcutaneous) هر دو هفته یکبار و در صورت ضرورت به منظور کاهش بیشتر کولسترول  ( بیش از ۶۰ ٪)، میتوان در ابتدا بمقدار ۱۵۰ ملی ګرام، زیر جلد هر هفته یا ۳۰۰ ملی ګرام تحت جلد هر چهار هفته یکبار توصیه نمود. مقدار باید بصورت جداګانه ۴ – ۸ هفته بعد از شروع تداوی تنظیم می شود.

تجربه کمتردر استعمال ان نزدکودکا و نوجوانان کمت از ۱۸ سال و سالمندان بالاتر از ۷۵ سال وجود دارد

محل تزریق در ناحیه شکم، ران وبازو باید هر دفعه تبدیل ګردد زېرا در بعضی موارد می تواند باعث عکس العمل موضوعی در ساحه تطبیق ګردد.

  :Evolocumab بشکل محلول ذرقی در قلم های از قبل پر شده تهیه ګردیده است که یک قلم حاوی ۱۴۰ ملی ګرام   evo-

locumab می باشد. در  primary hypercholesterolemia  ویا دیس لیپیدیمی مختلط و همچنان در امراض قلبی وعایی اتروسکلیروتیک، نزد اشخاص کاهل  بمقدار ۱۴۰ ملی ګرام از طریق زیر جلد یک بار در دو هفته یا بمقدار ۴۲۰ ملی ګرام ما هانه یکمر تبه توصیه می ګردد.

انکلیسیران ( Inclisiran ) به عنوان یک دوای نهی کننده سینتیز  PCSK9 در موارد ذیل بکار برده می شود :

۰ بشکل ضمیمه به رژیم غذایی در تداوی   (  primary hypercholesterolemia) یا دیس لیپیدیمی مختلط .

۰ در کامبینیشن با یک استاتین به تنهای ویا یک استاتین همراه با سایر دواهای کاهش دهنده لیپید ، زمانیکه سویه کولسترول LDL با مقدار اعظمی قابل تحمل استاتین کاهش نیابد۰

بشکل مونوتیراپی یا یکجا با سایردواهای کاهش دهنده چربی نزد مریضانیکه استاتین را تحمل کرده نمی توانند ویا استعمال استاتین هامضاد استطباب است.

اشکال دوایی: بشکل محلو ل ذرقی در یک پیچکاری ( syringe) ، حاوی ۲۸۴ مل ګرام ان کلیسیران تهیه ګردیده است. نزد اشخاص بالغ در ابتدا بمقدار ۲۸۴ ملی ګرام از طریق زېر جلد در بطن، ران ویا بازو ذرق می ګردد. زرق دوم بعد از سه ماه و بعد از ان هر شش ماه تکرار می ګردد.

باید تذکر ګردد که دواهای نهی کننده پروتین PCSK9 و دوا هایکه مانع سینتیز پروتین PCSK9 می شوند، تنها توسط متخصصان قلب، اندوکرین و نیورولوجی که معلومات کافی در مورد این دوا ها داشته باشند توصیه می ګردد.

روغن ماهی ( Fish oil ) : روغن ماهی دارای مقدار بلند  n-s fatty acid است ودر مطالعات کلینیکی نشان داده شده است که میتواند ترای ګلیسیریدراکاهش و کولسترول  HDL را نزد اشخاصیکه ترای ګلیسیرید بالا درخون دارند افزایش می دهد.

Literature:

Hyperlipidemia and atherosclerosis -  ،  Medical compendium, 19th edition, page 100, Denmark.

- drugs for the treatment of dyslipidemia, chapter 20, Basic and clinical pharmacology, 6th Edition, 2022.،

-  Drug therapy for Dyslipidemias, chapter 37, Goodman and Gilman´s. the pharmacological basis of Therapeutics, 14th edition

Statin Medication, National Library of Medicine, last update: February 29, 2024

-  Statins, Danish hypertension Society, Danish cardiological Society, Revised:  22.08. 2024

                                                            The   end